Pada 6 Oktober 1999, Hamzah terpilih sebagai Wakil Ketua DPR-RI periode 1999-2004. Presiden Abdurrahman Wahid atau Gus Dur kemudian memintanya menjadi Menteri Koordinator Bidang Kesejahteraan Rakyat pada Kabinet Persatuan Nasional. Namun, Hamzah kembali mengundurkan diri setelah dua bulan menjabat untuk fokus pada partainya.
Puncak karier politik Hamzah terjadi ketika dia terpilih sebagai Wakil Presiden RI menggantikan Megawati Soekarnoputri yang naik menjadi Presiden pada 2001. Pemilihan oleh 700 anggota MPR itu mengunggulkan Hamzah atas Susilo Bambang Yudhoyono dan Akbar Tandjung.
“Jadi Ketua DPP itu tidak hanya siap jadi wapres. Jadi presiden pun siap,” ujarnya ketika itu.
Pada Pemilu 2004, PPP menempatkannya sebagai calon presiden berpasangan dengan Agum Gumelar sebagai calon wakil presiden. Pasangan ini meraih 3 persen suara.
Hamzah Haz juga dianugerahi gelar doktor Honoris Causa dari American World University pada 1998, sebuah institusi yang tidak terakreditasi di Amerika Serikat. Meski begitu, perjalanan politik dan kontribusinya bagi Indonesia tetap diakui dan dihargai oleh berbagai kalangan.
